Імплантація – це процес, що зумовлений динамічною взаємодією між ембріоном та ендометрієм. Вона має три стадії: аппозицію, адгезію та інвазія. Аппозиція – це нестабільне прилягання бластоцисти до поверхні ендометрію. На цій стадії трофектодерма ембріона щільно прилягає до поверхні ендометрію. Далі настає стадія адгезії, на якій зв'язок трофектодерми та поверхні ендометрію є достатньо тісним. Ембріон, що імплантується, поводиться як пухлина по відношенню до ендометрію. Цей процес залежить від експресії молекул адгезії та пригнічення експресії антиадгезійних молекул. Муцини є важливою групою молекул адгезії, які мають широкий спектр тканинної експресії. Трансмембранний муцин-1 (MUC-1) – це глікопротеїн, що експресується на поверхні клітин ендометрію та може діяти як бар'єр для імплантації. Після адгезії ембріон проникає через просвітний епітелій у строму, встановлюючи зв'язок з материнською судинною системою.
Для успішної імплантації потрібен рецептивний ендометрій, функціональний ембріон на стадії розвитку бластоцисти та їх синхронізований діалог. Повторна невдача імплантації ембріона хорошої якості називається (RIF). Невдача імплантації зумовлена кількома факторами, включаючи материнські, а також ембріональні причини. Материнські фактори включають анатомічні аномалії матки, тромбофілію, несприйнятливий ендометрій та імунологічні фактори. Такі фактори, як ожиріння, куріння та певні захворювання, також можуть збільшити ризик RIF. Кілька типів аномалій матки можуть впливати на частоту імплантації, включаючи фіброми, поліпи, внутрішньоматкові спайки, мюллерівські аномалії (септована та дворога матка), аденоміоз та гідросальпінгіс.
Генетичні фактори є життєво важливими для успішної імплантації. Наявність генетичних аномалій в ембріоні або/та ендометрії здатні привести до невдалої імплантації. Також з'являється все більше доказів того, що генетичні фактори, що регулюють інвазію та ендометріальний ангіогенез, є важливими для імплантації ембріона.
Хромосомні аномалії в ембріонах відіграють значну роль в невдалій імплантації. Навіть якщо імплантація відбувається, анеуплоїдні ембріони мають більшу ймовірність викидня через їхню нездатність підтримувати нормальний розвиток плода. Хромосомні аномалії, включаючи транслокації, інверсії, делеції та мозаїцизм. Слід зазначити що вікове зниження якості ооцитів пов'язане зі збільшенням нерозходження хромосом, що призводить до анеуплоїдних ембріонів, зниженням потенціалу мітохондріальної мембрани та збільшенням пошкодження мітохондріальної ДНК. Складні хромосомні аномалії, такі як три або більше аномальних хромосом, вважається мітотично похідною, оскільки вона частіше зустрічається у ембріонів, ніж у ооцитах.
Морфологічна оцінка ембріонів все ще є цінним інструментом для відбору ембріонів, також у контексті перенесення еуплоїдних бластоцист. Будь-яка система оцінювання охоплює розширення та вилуплення бластоцисти, зовнішній вигляд внутрішньої клітинної маси (ВКМ), когезію ТЕ та кількість клітин. Низька якість ембріонів вважається однією з причин невдалої імплантації. Стромальні клітини можуть мігрувати до життєздатного ембріона, тоді як на ембріони низької якості така реакція відсутня. Якісні ембріони вивільняють сигнальні молекули, такі як цитокіни, які покращують зв'язок з ендометрієм, сприяючи прикріпленню та інвазії. Крім того, метаболічна активність може також впливати на потенціал імплантації, оскільки ембріони з оптимальним енергетичним метаболізмом мають більше живлення для розвитку.
Протягом багатьох років було розроблено кілька неінвазивних та інвазивних методів відбору ембріонів, таких як статичні або морфодинамічні оцінки, біопсія ембріонів для преімплантаційного генетичного тестування на анеуплодії (PGT-A). Єдиним точним підходом до виявлення ембріональних анеуплоїдій є біопсія трофектодерми (ТЕ) та її аналіз за допомогою PGT-A.
Недавні дослідження показали, що генетичні змінні, включаючи поліморфізми в певних генах, можуть впливати на процес імплантації та спричиняти RIF. Поліморфізми – це відмінності в послідовності ДНК, які трапляються з частотою принаймні 1%. Невдача імплантації може бути наслідком зміни функції або експресії генів, спричиненої поліморфізмами в цих генах, що може порушити делікатний баланс імплантації. Генетичні змінні, що регулюють процеси інвазії та ангіогенезу, відіграють важливу роль в імплантації ембріона. Генетичні дефекти та навіть генетичні поліморфізми генів, що беруть участь у цих процесах, можуть призвести або принаймні збільшити схильність до невдалої імплантації.
Фактор інгібування лейкемії (LIF) – це глікопротеїн, який відіграє важливу роль у репродукції, маючи особливе значення в регуляції імплантації, але також має різноманітні функції в різних системах органів. Експресія LIF безперервна в матці, проте вона демонструє тимчасовий пік експресії під час вагітності, і цей пік збігається з початком імплантації. Ген LIF є геном-мішенью p53. Завдяки прямому зв'язуванню з ДНК та активації транскрипції, p53 контролює як базальну, так і індуковану транскрипцію LIF. Відсутність p53 призводить до зниження LIF і тим самим порушує процес імплантації. Надмірна експресія LIF у маткових секретах може бути використана як потенційний показник рецептивності матки.
Ген р53 здебільшого відомий як «охоронець геному», який відіграє ключову роль у підтримці цілісності геному та профілактиці пухлин. Він активується під впливом широкого спектру стресових сигналів та ініціює транскрипційну програму, що призводить до апоптозу, зупинки клітинного циклу або старіння. Сам р53 знаходиться під негативним контролем деяких генів, таких як Mdm2. Було висловлено припущення, що р53 активує імплантацію ембріона в матку як стресовий сигнал та індукує експресію кількох генів, необхідних для ініціації та встановлення імплантації ембріона. Ембріони з гомозиготною делецією Mdm2 не здатні до імплантації та виживання. Здатність цих ембріонів до імплантації та виживання може бути відновлена шляхом гомозиготної делеції p53. Слід зазначити, що поліморфізм PTGS2(COX-2) може призводити до зниження синтезу простогландинів та дефектів в імплантації. Інший генетичний поліморфізм, який показує зв'язок з ризиком невдалої імплантації, локалізується в гені рецептора прогестерону (hPR).
Успішна імплантація – це процес материнсько-плодової імунної толерантності, що включає різні молекули. Вторгнення клітин трофектодерми може активувати материнську імунну відповідь. Материнська імунна система повинна збалансувати толерантність та захист, щоб дозволити імплантацію ембріона. Імунні аномалії спостерігаються у 66,7% випадків RIF, що потенційно сприяло невдалим імплантаціям, незважаючи на перенесення еуплоїдних ембріонів.
У жінок з RIF можуть спостерігатися зміни в кількості або функції імунних клітин ендометрію. У жінок з RIF значно знижується інфільтрація 14 типів імунних клітин, включаючи природні Т-клітини-кілери, макрофаги, незрілі та активовані дендритні клітини, природні клітини-кілери CD56dim, клітини Th1 та Th2, Т-фолікулярні хелперні клітини, регуляторні Т-клітини, незрілі В-клітини. NK-клітини в матці (uNk-клітини) становлять понад 70% усіх лейкоцитів ендометрію на ранніх термінах вагітності. Однак вони демонструють низьку цитотоксичність, оскільки не здатні поляризувати гранули в імунний синапс. Клітини uNK є основним джерелом ангіогенних факторів росту, таких як плацентарний фактор росту, фактор росту судинного ендотелію, які можуть спрямовувати ангіогенез під час імплантації ембріона. Ангіогенні фактори, що продукуються uNK-клітинами, можуть бути розташовані в місці імплантації та рухатися до ембріона, спрямовуючи розвиток материнської судинної системи до місця імплантації.
uNK-клітини регулюють інвазію клітин трофектодерми та ремоделювання кровоносних судин, але можуть перешкоджати імплантації, якщо вони надмірно активні. Крім того, uNK-клітини взаємодіють з клітинами екстравілійного трофобласту (EVT) через специфічні взаємодії між імуноглобуліноподібними рецепторами (KIR) клітин-кілерів на uNK-клітинах та молекулами антигену людських лейкоцитів (HLA), що експресуються на EVT-клітинах.
G-CSF (гранулоцитний колонієстимулюючий фактор) є фактором росту, що бере участь у модуляції імунної відповіді та посиленні функції клітин трофектодерми. Він підтримує розвиток та функцію uNK-клітин та сприяє ангіогенезу. Дослідження показали, що дефіцит G-CSF призводить до порушення рецептивності ендометрію, знижує інвазію клітин трофектодерми. В деяких випадках при RIF використовується середовище з G-CSF. Таке середовище містить фактор росту та імітує матковий секрет, який містить цитокіни, що здатно підвищіти шанси на настання вагітності на 40%.
Поліморфізми порушують експресію генів, клітинну сигналізацію та імунний баланс, що призводить до зниження рецептивності ендометрію та інвазії клітин трофектодерми. Здорова вагітність може бути досягнута лише тоді, коли життєздатна, хромосомно нормальна бластоциста імплантується в достатньо товстий, імунологічно толерантний, децидуалізований та рецептивний ендометрій.
Досвідчені лікарі-репродуктологи та ембріологи обирають індивідуальний план лікування для кожної пари, яка зтикнулась з проблемою рецидивної невдалої імплантації.